参茸研究
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人参
 
  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　作　者：刘　珂

摘　要:本文综述了人参皂苷抗肿瘤作用的历史与现状, 并报告了以人参总皂苷为原料采用 化学方法制备了稀有人参皂苷 20(S)Rg3、20(R)Rg3和PPD，采用生物学方法以Rb1为原料制 备非天然人参皂苷C-K，并报告了这些化合物体外及体内抗肿瘤活性和可能的作用机制。
关键词:人参皂苷；人参皂苷Rg3；人参皂苷C-K；人参皂苷Rh2；原人参二醇；抗肿瘤

人参1、人参皂苷抗肿瘤研究与应用概况
　　1979 年，日本学者Odashima等人发现人参皂苷Rh2在体外能抑制肺癌细胞3LL（小鼠）、莫里斯肝细胞（兔子）、B-16 恶性肿瘤（小鼠）和HELA细胞（人）的增殖，并证明人参皂苷能引起癌细胞向正常细胞转化。
　　1991年，日本学者Kikuchi等人报道，给裸鼠口服人参皂苷Rh2可明显抑制人类卵巢癌（HRA）的增生。小鼠的生存率显著上升（对照组124天，治疗组198 天）。
　　1995-1996年，日本学者Kitagawa 等人报道，人参皂苷Rg3可以抑制由 bombesin 所致大鼠肠癌腹腔内转移的作用。
　　Azuma 等报道了20(S)、20(R)人参皂苷Rg3和Rb2在体内体外对B16-BL6 肿瘤细胞在肺部的转移有抑制作用。
　　1998 年，日本学者Nakata等人报道，口服人参皂苷Rh2(0.4-1.6 mg/kg/天)不仅可以抗HRA肿瘤，而且可延长裸鼠生存期（对照组60天，治疗组85天）。
　　天然皂苷肠道菌群代谢转化的研究表明：由于肠道菌群对糖苷键的水解能力极强，大多数天然皂苷入血成分为其次级苷或苷元。多种天然二醇组人参皂苷均报道有抗肿瘤作用，包括：Rg3，Rh2，Rb1 等等。这些皂苷最终体内代谢产物均为Compound K(以下简称C-K)或原人参二醇（以下简称 PPD）。由此，人们联想：是否C-K或原人参二醇为二醇组人参皂苷抗肿瘤的活性代谢产物。换言之，Rg3，Rh2可能为抗肿瘤天然前体药物。因此，探讨C-K或原人参二醇的抗肿瘤作用有可能会较Rg3或Rh2具有更大的价值。但由于C-K和原人参二醇大量获取的困难，有关这两个化合物的临床前评价尚未见系统报道。2001年11月份，在韩国召开人参皂苷抗肿瘤国际学术研究会，会上，日本著名学者柴田承二作了有关人参皂苷及三萜皂苷抗肿瘤活性的综述报告。同年，韩国“一和”（ILHWA）公司对外公布了IH901即人参二醇组皂苷体内代谢产物人参皂苷C－K，作为抗肿瘤药物开发，并进入二期临床的信息。综上所述，二醇组皂苷的活性代谢产物C-K和原人参二醇的抗肿瘤的临床价值已引起高度重视。
　　　人参
　　　　　　　　　　　　　　图 1 具有抗肿瘤活性的稀有人参皂苷的结构

人参2、稀有人参皂苷的制备
　　综上所述,人参皂苷Rg3、Rh2、C-K和原人参二醇，均有作为潜在抗肿瘤药物开发的可能性，但这些皂苷天然含量极低，例如：Rg3在白参中的含量仅为0.0003%，在红参中的含量约为0.03%，而Rh2和C-K在天然人参中并不存在，仅在红参中含有Rh2约0.001%。而C-K为人参皂苷的肠道菌代谢产物。这些化合物由于获取困难,要进行药物开发必需的公斤级量几乎是不可能的。因此,采用化学方法或生物学方法转化上述化合物具有重要意义。

人参3、二醇组皂苷的肠道菌代谢—C-K的发现
　　1972年，日本学者Isao KITAGAWA领导的研究组在鉴定二醇型人参皂苷苷元结构时首次发现了C-K。此前，柴田承二等采用的是化学水解法。与后者不同，当Isao KITAGAWA 等采用微生物酵解法，利用其中糖苷酶的作用获取苷元时发现：人参中的Rb1、Rb2和Rc等 皂甙成分最终均通过C-K这种物质转变为苷元20(S)-原人参二醇。日本学者小桥恭一的研究组开始利用成熟起来的厌氧菌培养技术，探索肠道厌氧菌与摄入肠道中的天然药物成分的代谢关系。他所领导的课题组发现许多天然糖苷类化合物并不能被胃肠道直接吸收，而是通过肠道菌的作用、转化为其次生代谢物后方可吸收入血，并因此提出天然前药的概念，相 继发表了多篇文章。或许受到小桥的启发，1990年，Yoshio TAKINO 研究组对 Rb2 在大鼠肠道内的代谢和动力学进行了研究。他们在研究中使用了桔皮苷酶的酶解产物作为对照，此时他们终于在大鼠肠道内发现了C-K。
　　　
人参4、C-K的生物转化
　　酶解法制备C-K
　　三七 总皂甙 二醇型皂甙 酶解 C-K
　　成本：
　　产率1kg×5%×95%×50%×50%×70%×70%=5.8g
　　有机溶剂消耗　　　　　 10L
　　人工 　　　　　　　　　1个
　　酶消耗　　 　　　　　　5 g
　　直接费用：60+100+100+400=660 元，115 元/g

人参5、文献报道的 C-K 的体外细胞毒活性
细胞库 C-K（μM）IC50 (±SE)
GLC4 56±10
COLO320 51±4
HL-60 24.3±0.01
PC-14 25.9±0.0
HepG2 24.9±0.01
MKN-45 56.6±0.67
MCF-7 47.2±5.9
P388 64.7±

人参6、C-K 和 Rh2 对不同人源肿瘤细胞体外增殖的半抑制浓度（IC50，μg/ml）
细胞株 人参皂苷C-K 人参次苷Rh2
SMMC-7721 32.4 41.2
Bel 7402 37.9 47.0
HO8910 36.8 46.3
CaEs-17 33.4 45.8
A549 34.2 44.8
PC-3M 35.4 46.8
HCT-8 34.3 46.4
U251 31.4 48.4
BGC 33.8

46.8
SGC 34.5 48.1
HL-60 23.2 34.3

人参7、人参皂苷的体内抗肿癌活性

　　对U14小鼠宫颈癌体内增殖的抑制作用
  剂量（mg/kg） 瘤重（g） 抑制率（%）
模型组   3.58±0.56  
环磷酰胺组 50 1.35±0.33** 62.3
50 2.14±0.46**

40.2

Rh2

 25 2.32±0.58** 35.2
12.5 3.14±0.16 12.3
　　**，P<0.01, 与模型组比较
　　　　
　　原人参二醇对 U14 小鼠宫颈癌体内增殖的抑制作用
  剂量（mg/kg） 瘤重（g） 抑制率（%）
模型组   4.01±0.88  
环磷酰胺组 50 1.47±0.58** 63.3
100 2.55±0.76**

36.4

PPD

 50 2.89±0.44** 27.9
25 3.64±0.87  
　　*，P<0.05 ,**，P<0.01, 与模型组比较

  
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